Del 1 av 3.

Under overskriften ”Exceptionelle kræftpatienter søges!” fortalte jeg i april 98 her i månedsskriftet om et forskningsprojekt, som jeg netop var startet på. Artiklen var nærmest en forkortet version af min projektbeskrivelse og samtidigt en opfordring til praktiserende læger om at hjælpe mig med at opspore relevante patienter.

Det bidrog til et par værdifulde patientkontakter, der nu indgår i studiet, og jeg fik også anden form for positiv respons fra interesserede kolleger. Det vil jeg så benytte lejligheden til at takke varmt for!

Alt i alt fik jeg henvendelse fra 62 patienter, der selv mener at opfylde mit studies kriterier. De er alle med i projektet, og jeg mener, at over halvdelen virkelig må betegnes som exceptionelle, selv efter en kritisk granskning af journaler m.m..

Både denne granskning og den efterfølgende interviewfase er nu et overstået kapitel, og mine referater af sygdomsforløbene er efter mere eller mindre besvær blevet godkendt af patienterne. Jeg er altså nået frem til en slags analysefase, hvor jeg jo gerne skulle løse kræftens gåde. For at klare den opgave kunne jeg dog behøve lidt hjælp fra tidsskriftets læsere!

De mange patientfortællinger og en del af mine overvejelser skal efter planen udkomme i bogform i løbet af foråret 2000. Inden da bør jeg altså være nået til fuld klarhed over livets mysterier.

I det følgende vil jeg prøve at forklare nærmere, hvorfor jeg kastede mig over dette projekt. Desuden vil jeg fortælle om videnskabsetiske problemer og andre småforhindringer under studiets gang. Endelig må det være på sin plads at illustrere det alternative univers med et par ”case”, hvilket sporer ud i filosofiske overvejelser om vidners troværdighed og meget andet.

Faktisk har jeg så meget på hjerte, at jeg nok må belemre mine læsere med mere end en artikel!

1. Kræftbehandlingens veje og vildveje

Min baggrund

Jeg er specialist i celle- og vævsdiagnostik og har arbejdet på den måde inden for det etablerede sygehusvæsen i ca. 25 år. En betydelig del af min indsats handlede om helbredskontroller for at opspore kræft eller forstadier så tidligt som muligt. Efterhånden blev jeg mere og mere skeptisk til nytteværdien af denne indsats (1), og da jeg udelukkende var omgivet af glade og målrettede kolleger, var min skepsis faktisk yderst belastende for alle parter. Jeg opsagde derfor min stilling som cytologisk overlæge i Sverige 1996.

Året efter flyttede jeg tilbage til Danmark, hvor jeg i en periode opholdt mig på en psykiatrisk afdeling, hvilket jeg sært nok fik løn for.

I løbet af foråret 98 fik jeg tilsagn om startkapital fra et par private fonde til mit aktuelle projekt og har siden klaret mig med sådanne fondsmidler.

I denne artikel vil jeg som pessimist diskutere om lægevidenskabens model virkelig er så bæredygtig, som de fleste af mine kolleger åbenbart tror. Hvis det er tilfældet, kan arrogancen i det etablerede system måske forsvares. Spørgsmålet er altså om forskningsmodellen har ført os på sporet af kræftens gåde, så både forebyggelsen og behandlingen virkelig gør store fremskridt.

Den følgende version er baseret på et foredrag, jeg holdt den 13. september på Christiansborg i forbindelse med et ”borgermøde om kræft”

Den etablerede kræftbehandlings dokumentationer

Lægevidenskaben prøver hele tiden at dokumentere, at der sker klare fremskridt i kræftbehandlingen.

Der er da heller ikke tvivl om, at vi er blevet bedre til at behandle en del relativt sjældne kræftformer hos børn og unge – børneleukæmi, testikelkræft og en del lymfomtyper, specielt Hodgkins lymfom, så vi virkeligt forlænger livet for mange af disse patienter, men det drejer sig kun om ca. 3 % af alle kræfttilfælde. Når det gælder de store kræftformer i voksenlivet, er situationen ikke nær så lovende, og det er disse voksentilfælde, jeg vil problematisere.

Mine kollegers optimisme bygger mest på 4 argumenter, som der desværre kan rettes alvorlige indvendinger mod. Jeg vil nu diskutere disse 4 argumenter hver for sig og omtale de vigtigste indvendinger.

1. Argument: Hyppigheden af kræft er steget meget mere end dødeligheden af kræft.

En ukritisk tolkning af denne kendsgerning kan formuleres som følger ”Hyppigheden af kræft stiger hele tiden på grund af menneskehedens tåbelige livsførelse, men takket være tidligere diagnose og bedre behandlinger holder vi dødeligheden nogenlunde i skak”.

Denne tolkning har jeg selv troet på i mange år, indtil min depression fik overtaget.

Problemet er, at den registrerede hyppighed af kræft er forbundet med en lumsk fejlkilde, eller bias.

( Engelsk: skævhed). Den handler om, at et forbløffende stort antal voksne mennesker faktisk går rundt med større eller mindre kræftknuder uden at ane det, og mange af disse knuder vokser så langsomt, at de aldrig ville give symptomer, hvis de ikke blev afsløret. De kaldes for ”non-fatale” (ikke dødelige) kræftknuder, men mikroskopisk er det kræft, og med dagens kundskaber kan vi ikke med rimelig sikkerhed skelne dem fra de mere aggressive former.

Og sådanne tilfælde vil naturligvis afsløres med tiltagende hyppighed i takt med de diagnostiske fremskridt og den stadigt stigende fokusering på kræft i det hele taget, ikke mindst ved helbreds-kontroller (2). For at illustrere hvor stort reservoiret af ”skjult kræft” kan være, vil jeg nævne et par studier, der handler om prostatakræft.

Både obduktionssstudier og andre undersøgelser har vist, at der blandt mænd over 60 år kan påvises kræftknuder i prostata hos over halvdelen, uden at disse mænd har haft symptomer på sygdommen (3). Det betyder, at en følsom screeningsmetode ville kunne forvandle omkring halvdelen af alle raske, ældre mænd til kræftpatienter, og hvis vi siden tilbyder dem en radikal operation, vil vi desuden gøre dem impotente og i mange tilfælde urininkontinente.

PSA (”prostata-specifikt antigen”) er sædvanligvis forhøjet ved prostatacancer, og hvis denne blodprøve kombineres med et finnålspunktat, har vi en meget følsom screeningsmetode. De fleste eksperter er dog enige om, at man ikke bør screene for prostatakræft, fordi det vil føre til mere lidelse end livskvalitet, men alligevel sker der faktisk en tiltagende overdiagnostik af skjulte knuder, fordi en del læger tager en PSA-test på ældre mænd, der konsulterer dem for et helt andet problem.

Det viser sig nemlig, at den registrerede hyppighed af prostatakræft er steget markant gennem de sidste 20-30 år, mens dødeligheden har været nærmest konstant. Det kunne jo friste til samme tolkning, som jeg nævnte før for kræft i sin helhed, dvs. ”hyppigheden af prostatakræft stiger hele tiden, men takket være tidligere diagnose og bedre behandlinger, holder vi dødeligheden i skak”.

Problemet her er bare, at prostatakræft stort set ikke blev behandlet i den aktuelle periode, og så er det jo meget påfaldende, at stadigt flere overlever sygdommen. Den tiltagende stigning i den registrerede hyppighed må derfor helt enkelt være udtryk for overdiagnostik af fredelige kræftknuder. Det er eksperterne da også ret enige om. Denne tendens til at misbruge en PSA-test er for øvrigt noget mere udtalt i Sverige og USA end her i Danmark.

Ser vi på de tilsvarende kurver for brystkræft, viser de et nærmest identisk forløb med samme tendens til at divergere, men nu kan der pludseligt ikke være tale om overdiagnostik, hævder de fleste onkologer. Ganske vist stiger den registrerede hyppighed af brystkræft 2-3 gange, når et screeningsprogram er startet (4), men det skyldes efter sigende udelukkende, at man jo ved mammografien finder en masse små knuder, der først ville have givet symptomer i løbet af de følgende år.

Det kunne være sandt, men dette overskud af kræfttilfælde i en screenet population ophæves efter alt at dømme aldrig, heller ikke når populationen efter diverse screeningsrunder går ud af programmet, og så må der faktisk være tale om en overdiagnostik af ”non-fatal” kræft!

Jeg vil understrege, at dette begreb refererer til invasive kræftknuder, der i mikroskopet ikke med rimelig sikkerhed kan skelnes fra de mere aggressive former. Overdiagnostik af forstadier (CIS) er ganske vist også er et stort problem, men det er ikke det, jeg taler om her.

Det betyder, at et ukendt antal kvinder, der er helt raske i normal livsbetydning, må gennemgå både operation og strålebehandling i håb om at forlænge livet for andre kvinder. Dette etiske dilemma bliver jo ikke lettere at bære, hvis der slet ikke er en sådan gevinst.- Det vil jeg vende tilbage til!

Et obduktionsstudie fra 1987 tyder for øvrigt på, at mammografien kun afslører en mindre del af de skjulte knuder (5). Det skal vi ikke beklage, for hvis mammografien ikke havde denne svaghed, ville problemet med overdiagnostik jo blive endnu mere uhåndterligt.

Prostata- og brystkræft udgør tilsammen ca. 25 % af alle de nyregistrerede kræfttilfælde, så det er klart, at en overdiagnostik her vil påvirke den registrerede hyppighed af kræft i sin helhed, som jeg nævnte i starten. Denne overdiagnostik, der også er et problem ved en del andre kræftformer, når vi anstrenger os for at opspore dem, pynter naturligvis på behandlingsstatistikken, for det er faktisk noget lettere at helbrede de raske end de syge!

At denne bias betyder særdeles meget illustreres på tankevækkende måde af en analyse, som den svenske Socialstyrelse publicerede i 1995 -”Cancer survival in Sweden in 1961-91” (6). Det viste sig her, at overlevelsestiden var forbedret noget mere for prostatakræft end for brystkræft. Og det er ret opsigtsvækkende i betragtning af, at prostatakræft stort set ikke blev behandlet med andet end klinisk kontrol ( ”watchful waiting”) i denne periode, mens kvinder med brystkræft som bekendt gennemgår særdeles aktiv behandling.

2. argument: Overlevelsestiden for kræftpatienter er som helhed forbedret betydeligt i moderne tid.

1. Den omtalte overdiagnostik af non-fatal kræft pynter naturligvis også på den gennemsnitlige overlevelsestid, for det er som sagt noget lettere at helbrede de raske end de syge.

2. Overlevelsestiden påvirkes desuden af endnu en bias, der hænger sammen med, at den registrerede overlevelsestid beregnes fra diagnosetidspunktet, for det betyder, at en tidligere diagnose vil øge den beregnede overlevelsestid, uanset om det forlænger patientens liv eller ej.

Eksempel: ” Hvis en kvinde dør af brystkræft som 60-årig, og knuden blev opdaget ved en mammografi, da hun var 50 år, bliver den registrerede overlevelsestid 10 år, men hvis hun havde ventet med at gå til læge, indtil hun selv kunne mærke knuden som 56-årig, bliver den registrerede overlevelse kun 4 år, trods samme dødstidspunkt. I det første tilfælde registreres hun for øvrigt som helbredt på sin dødsdag (mindst 5- eller 10-års overlevelse).

Fejlkilden kaldes ”Lead time bias”, fordi der et forspring (Engelsk: lead) i diagnosetidspunktet.

3. argument: Vore kliniske kontrolforsøg må absolut lede til fremskridt i behandlingen.

Det burde være rigtigt, for disse forsøg går jo ud på at sammenligne to behandlinger, og vi vælger naturligvis den behandling, der har været mest lovende i forsøget som fremtidig rutine. Siden sammenlignes denne rutine med en ny modifikation i et nyt kontrolleret forsøg osv. Det burde faktisk lede til stadig bedre behandlinger, skridt for skridt.

Når det drejer sig om kræft, er det imidlertid typisk sådan, at den påviste forskel i overlevelsestid i de to grupper næsten altid er så lille, at den kan være en statistisk tilfældighed. For at bevise at en lille forskel er ægte, må man råde over et meget stort antal patienter i hver gruppe. Det kan man opnå ved at slå alle de publicerede, mindre studier over et vist emne sammen og foretage en metaanalyse.

Men nu kommer problemet, der handler om, at et studie, der ikke viser nogen forskel eller peger i forkert retning i forhold til studiets hypotese, sjældent publiceres.- Det ender meget ofte i skrivebordsskuffen, enten direkte eller efter at det medicinske tidsskrift har afslået en sådan ”intetsigende” artikel. Når det handler om en belastende behandling som fx. kemo, er det også yderst sandsynligt, at studiet helt enkelt afbrydes, hvis det i et tidligt stadie af undersøgelsen peger i forkert retning.

På den måde forsvinder der en masse ”afvigere”, som altså ikke kommer med i en metaanalyse. Tendensen kaldes for publikationsbias, og kan faktisk ødelægge denne ellers meget fornuftige videnskabelige metode.

Det burde derfor være en pligt at registrere alle forsøg, uanset om de fuldføres og publiceres eller ej, så vi havde en jordisk chance for at foretage en fornuftig metaanalyse. Som det er nu, risikerer patienter jo også at deltage i et kontrolforsøg, hvor et tidligere, upubliceret studie har vist, at den undersøgte behandling er klart skadelig for patienterne.

I den forbindelse vil jeg pointere, at denne fejlkilde også er et spøgelse, når det gælder alternative behandlinger, men her med modsat tendens, så en undersøgelse, der tyder på negativ effekt af en alternativ behandling, får stor bevågenhed, selv i tilfælde, hvor undersøgelsen viser sig at være fuld af fejl. Jeg vil lancere begrebet ”omvendt publikationsbias” for denne tankevækkende tendens!

4. argument: En del screeningsstudier tyder på, at tidlig diagnose og behandling kan ”spare liv”.

”Gynækologisk helbredskontrol” er en præventiv indsats, der stræber efter at behandle forstadier til cervixcancer. Den har nok vis effekt. I hvert fald må man formode, at incidensen af cervixkræft mindsker i takt med det enorme antal konisationer, der udføres, for det reducerer jo helt enkelt antallet af livmoderhalse i befolkningen.

Angående brystscreening vil jeg nævne, at ”Det Nordiske Cochrane Center” på Rigshospitalet har gransket de udførte mammografistudier og i en foreløbig rapport fra 10. maj har konkluderet, at det Canadiske studie er det mest troværdige. Og det studie viste faktisk ingen som helst gevinst af mammografien. Til gengæld kunne der dokumenteres en lang række skadevirkninger (7)!

Jeg har engageret mig meget i denne diskussion gennem årene, senest med debatartikler i Berlingske Tidende (8, 9).

Tilhængerne fremhæver ofte, at screeningen i hvert fald har den lykkelige effekt, at et stort antal kvinder kan nøjes med en brystbevarende operation (og 6 ugers stråleterapi). Det er naturligvis korrekt, for det er en logisk konsekvens af den tidligere omtalte overdiagnostik af non-fatale kræftknuder, men dette overskud af små operationer reducerer desværre ikke antallet af tunge behandlinger, hvilket er klart dokumenteret i de mammografistudier, der har undersøgt det, nemlig Malmø-, Stockholm- og Canadastudiet: De viser samstemmende, at screeningen selv efter lang opfølgningstid medfører flere behandlinger, og det gælder også for de mere radikale indgreb! Der var således bl.a. signifikant flere brystamputationer og strålebehandlinger i screeningsgruppen end i kontrolgruppen.

Helbredskontroller har vidtrækkende etiske og psykologiske konsekvenser, der ikke kun handler om overdiagnostik og ”falsk positive” prøver, men også om tab af autonomi, når ansvaret for vores helbred må overlades til eksperterne. Brystscreening kan muligvis redde enkelte kvinders liv, men hvis den ikke har en samlet gevinst, må det betyde, at den til gengæld skader andre, og så bør den ikke indføres. Problemet med disse tilbud og invitationer er nemlig, at ”bordet fanger” – hvis en kvinde ikke deltager og siden får brystkræft i uhelbredeligt stadie, er der nærliggende risiko for, at både hendes læge og pårørende signalerer, at det er hendes egen skyld. Det vil være en helt urimelig belastning, som man næppe skal risikere at udsætte sig selv for, og så er det nok bedst at deltage i programmet, uanset hvor tåbeligt det er i samfundsperspektiv!

Mod al fornuft vedtog Folketinget den 20. maj, at alle danske kvinder over 50 år bør tilbydes brystscreening, og planlægningen er netop nu blevet forankret i finanslovsforhandlingerne.

Cochrane Centerets analyse bliver i nær fremtid publiceret i et anerkendt medicinsk tidsskrift, og så er der næppe tvivl om, at diskussionen vil blusse op igen. Jeg er endnu så meget optimist, at jeg tør spå, at denne screening aldrig bliver etableret på landsplan.

Der er nu initieret yderligere analyser både fra den svenske Socialstyrelse og fra det Nordiske Cochrane Center. Hvis den endelige konklusion bliver, at der næppe ”spares liv” ved denne screenings-metode, ville det – ud fra en rent biologisk overvejelse – ikke være specielt overraskende.

Forklaringen kunne være, at en kræftknude i brystet meget sjældent (eller aldrig) spreder sig netop indenfor det begrænsede tidsinterval, som en screening kan påvirke (fra en knudestørrelse på godt 1 cm ned til ca. ½ cm). Bedømt som antal ”celledelinger” er dette interval faktisk særdeles beskedent.

En sådan konklusion ville betyde, at en symptomløs kvinde ikke opnår noget fornuftigt ved at kræve en mammografiundersøgelse, hverken i eller udenfor et screeningsprogram. Kunsten for en praktiserende læge måtte blive at forklare det til en bekymret kvinde. - Jeg er taknemmelig over, at det ikke er min opgave!

Jeg vil ikke udelukke, at enkelte helbredskontroller kan være effektive, men hvis vi kombinerer flere forskellige indsatser mod samme målgruppe (fx kolesterol, BT, hæmotest, mammografi og smear), vil problemet med falsk alarm betyde, at vi efter et par screeningsrunder har omdannet hele målgruppen til ”risikopatienter”, hvilket motiverer yderligere kontroller. Det vil sluge så store ressourcer, at vi næppe får råd til også at tage os af de syge (1).

Konklusion

Disse 4 argumenter kan ganske vist nuanceres og præciseres på forskellig vis, men der er stadig fejlkilder også i disse nuancer (10). Det vil jeg hoppe over, men min konklusion er altså, at lægevidenskabens tapre forsøg på at dokumentere generelle fremskridt i behandlingen ikke er overbevisende, når det gælder de store kræftsygdomme hos voksne. Og i betragtning af, at der af etiske grunde ikke kan foretages relevante sammenligninger mellem levetiden hos ubehandlede og behandlede kræftpatienter, er det ikke kun fremskridtene over for disse sygdomme, der kan betvivles, men faktisk effektiviteten i det hele taget.

Jeg vil dog understrege, at min analyse af behandlingsstatistikken kun kan sige noget om det samlede resultat, der sikkert genspejler modsatrettede tendenser. – Uden tvivl hjælper den aggressive behandling i en hel del tilfælde, mens den efter alt at dømme forkorter livet hos andre. Min analyse er måske for pessimistisk, men i betragtning af at den aldersstandardiserede kræftdødelighed i befolkningen faktisk er stigende, kan nettoresultatet ikke betegnes som en ubetinget succes.

Det burde lede til stor ydmyghed og åbenhed i det etablerede kræftkollektiv, men indtil videre har jeg nærmest erfaret, at det åbenbart er uetisk at være tvivler.

Jeg vil slutte for denne gang. Min næste artikel skal handle om, hvad der mon kan være galt med den etablerede behandlingsfilosofi, og hvad mit forskningsprojekt måske kan belyse. Det vil jeg illustrere med et par patienthistorier. Jeg vil også gerne fortælle om et par tankevækkende strabadser under projektets gang, så alt i alt ender det her jo nok med at blive til endnu to artikler, hvis redaktionen og læserne mod alle odds kan tåle så meget.

Litteraturliste

1. Dige U: Cancerscreening driver ”Interventionsspiral”

Läkartidningen 1995; 92: 2672-3.

2. Black WC, Welch HG: Advances in diagnostic imaging and overestimations of disease prevalence and the benefit of therapy.

New Engl J Med 1993; 328: 1237-43.

3. Montie JE, Wood DR Jr, Pontes E, Boyett JM, Levin HS:

Adenocarcinoma of the prostate in cystoprostectomy specimens, removed for bladder cancer.

Cancer 1989; 63: 381-5.

4. Nyström L, Rutqvist LE, Wall S, Lindgren A, Lindqvist M, Rydén S et al:

Breast cancer screening with mammography: Overview of swedish randomised trials.

Lancet 1993; 341: 973-8.

5. Pollei SR, Mettler FA Jr, Bartow SA, Moradian G, Moskowitz M:

Occult breast cancer: prevalence and radiographic detectability.

Radiology 1987 May; 163(2): 459-62.

6. Stenbeck M, Rosén M: Cancer survival in Sweden in 1961 – 1991.

Acta Oncol Suppl 4 1995.

7. Miller AB, Baines CJ, To T, Wall C: Canadian National Breast Screening Study 2:

Breast cancer detection and death rates among women aged 50 to 59 years.

Can Med Ass J 1992; 147: 1477-88.

8. Dige U: Mammografiens tabuer og taburetter.

Berlingske Tidende, kronik 13. Sept. 99.

9. Dige U: Screening nytter ikke.

Berlingske tidende, kommentar 10. Nov. 99.

10. Feinstein AR, Sosin DM, Wells CK: The Will Rogers phenomenom: stage migration and new diagnostic techniques as a source of misleading statistics for survival in cancer.

New Engl J Med 1985; 312: 1604-8.

Linker til : Artikkel nr. 2 Artikkel nr. 3 Tilbake til startsiden